明代中央政权对黑龙江地区的管辖更为严密，建立了更为完备、兼有军事性质的行政机 构，这就是“奴儿干都司”及所辖的“卫”、“所”。
　　　　明太祖朱元璋遣使招抚了女真各部，又多次派员对黑龙江下游吉列迷等部“累加招谕” 。
　　　　1403年（永乐元年），明廷派“邢枢偕同知县张斌往谕奴儿干，至吉烈迷诸部招抚之” 。1404年（永乐二年）奴儿干地方部落首领相率入京朝见。于是，受领印信，“赠诰印、冠 带、袭衣”，正式承认他们是明朝地方官员，并建“奴儿干卫”。这是明朝在黑龙江下游建 置政权的开始，也为建置奴儿干都指挥使司打下基础。从奴儿干卫建置后的6年中，明朝在鄂 嫩河、嫩江、松花江、黑龙江、精奇里江、格林河、亨滚河、乌第河和乌苏里江流域等广大 地区，设置了130多个卫、所。1409年（永乐七年）4月，奴儿干地方头目忽刺冬奴等65人进 京，奏请在元代“征东元帅府”旧地奴儿干设立元帅府。5月明廷决定在奴儿干建立都指挥使 司（简称为奴儿干都司），派康旺为指挥使同知，王肇舟佟答拉哈为都指挥佥事，由钦差内 官亦失哈带领并率官前往就任。奴儿干都司建立后驻军多时达3000人，少时也有500人，轮番 戍守，“逾二年遣还”。
　　　　奴儿干都司的治所设置在黑龙江入海口的特林（今苏联境内尼古拉耶夫斯克），它管辖 的地区，东起苦夷（库页岛），西至鄂嫩河，南抵日本海，北边一直至乌第河和外兴安岭。 在这片广大地区内建立了384个卫、124个千户所，归奴儿干都司管辖。
　　　　这些卫所中的斡难河卫在尼布楚西南斡难河（鄂嫩河流域），卜鲁丹河卫在雅克萨东北 卜鲁丹河（又称博罗穆丹河或博罗木达河）流域，古里河卫在外兴安岭精奇里江上游的支流 古里河流域。喜申卫在伯力地区，襄哈卫在库页岛。
　　　　明廷为加强对这一地区的统治，在派遣军队驻防的同时，还任命当地部落首领任卫的指 挥同知、指挥和千户、百户等官职，并经常派员巡视。明廷内官亦失哈巡视奴儿干都司时， 曾在奴儿干建造永宁寺，并立《敕修奴儿干永宁寺碑记》。后永宁寺被毁，经重修并立《重 修永宁寺碑记》。碑文记载了奴儿干都司设置的经过。这是明朝继元朝之后，在整个黑龙江 流域行使有效管辖的历史见证（两碑藏海参崴博物馆）。1412年（永乐十年）冬，亦失哈等 巡视奴儿干都司，到达库页岛。召见了当地少数民族首领，设酒食宴请，还赐给男女服装、 器物和谷米。奴儿干都司辖境内，未设州府县，由都司兼理民政。奴儿干都司实际是军政合 一的相当于省一级的地方行政机构。