第六节 遗传学 生物信息学
第六节 遗传学 生物信息学
一、遗传学
1994～2000年，哈医大基础学院傅松滨等完成实体瘤基因学系列研究，包括“863”计划项目等十几项科研课题的研究，其主要成果：①揭示了肺癌中等臂染色体起源的机理，在肺癌中首次发现存在染色体超前着丝粒分离现象，指出肿瘤中这种超前着丝粒错误的横向分离可产生多种等臂染色体，而其中部分等臂染色体的持续存在会对肿瘤细胞的生长起促进作用，并对肿瘤患者的预后造成不良影响。在对6例肺鳞癌研究结果的基础上，首次证实了6号染色体长臂部分缺失及11号染色体短臂部分缺失是其特异性染色体重排。这些结论处于国际领先地位。在分子遗传学研究方面，发现并提出肺癌发生发展过程中存在多种癌基因的激活与协同作用，进一步阐明了癌基因激活与肿瘤发生的关系；应用DNA序列分析技术从40例肺癌DNA样品中鉴定了肿瘤抗转移基因nm23－H1，在国际上首次发现肺癌中此基因存在点突变。这一结果提示，肿瘤中抗转移基因发生突变会促使癌细胞从原发部位向其他组织转移，进而造成癌扩散；完成了人体肺癌及胃癌中多重肿瘤抑制基因 MTS1的分子遗传学研究，发现了MTS1基因突变的热点，揭示了MTS1基因突变与人体胃癌、肺癌发生发展的关系。1997～2005年，傅松滨等进行了人类恶性肿瘤的基因治疗、人体胃癌相关基因的克隆、人体肺腺癌转移相关基因的分离研究，在肿瘤基因治疗方面获得了p16、p53等抑癌基因的表达构建体；与美国NIH合作进行了人体胃癌相关基因克隆工作，完成了原发胃癌细胞的染色体分析、探针的荧光原位杂交（FISH）分析和比较基因组杂交（CGH）分析，初步确定了与胃癌发生相关抑癌基因的染色体区段。在人非小细胞肺癌和胃癌的细胞和分子遗传学研究中，首次提出了肺腺癌、肺鳞癌及胃癌的特异性染色体变化，奠定了进一步的分子遗传学研究基础；选择中国恶性肿瘤中发病率及死亡率均占主要位置的肺癌和胃癌作为突破口，经细胞遗传学分析及细胞遗传研究，证实了肺癌和胃癌的发生与发展是多种癌基因的激活与抑癌基因的丢失和突变共同作用的结果，其中细胞周期调节机制的异常占有主导地位，为肺癌的基因治疗指明了一条关键的途径。上述研究工作的完成，为阐明肺癌和胃癌发生发展的分子机制做出了贡献，也为肺癌、胃癌的诊断、治疗和预后提供重要依据。
1995～1998年，哈医大基础学院李璞、傅松滨、肖晟、刘权章、赵育桢、宋岩、黄承滨等完成人类实体瘤的细胞遗传学研究。为了证实染色体改变与恶性肿瘤发生的关系，2001年，哈医大医学遗传学研究室建立了实体瘤染色体制备的“改良的直接法”，完成了包括非小细胞肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、喉癌、结肠癌和阴茎癌共109例原发性实体瘤的G显带分析。对7种原发性实体瘤的染色体进行了109例的G显带分析，结果发现一致性变化特点为“缺失”，包括1p－、3p－、6q－、7q－、8p－、11p－、12p－、17p－，这与血淋系统肿瘤染色体变化以易位为主是完全不同的，这提示在实体瘤的发生中，染色体某些部位的缺失可能使抑癌基因杂合性丢失，从而导致肿瘤的发生。该研究揭示了肺癌中等臂染色体起源的机理，在肺癌中首次发现存在染色体超前着丝粒分离现象，指出肿瘤中这种超前着丝粒错误的横向分离可产生多种等臂染色体，而其中部分等臂染色体的持续存在会对肿瘤细胞的生长起促进作用，并对肿瘤患者的预后造成不良影响；在对6例肺鳞癌研究结果的基础上，首次证实了6号染色体长臂部分缺失及11号染色体短臂部分缺失是其特异性染色体重排。该项研究成果2000年获国家科技进步奖二等奖。
2004年，哈医大基础学院傅松滨、薛雅丽、李璞、王琦、黄小义等参加并完成国家自然科学基金重大项目“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究—中国不同民族基因组的保存”及中国人类基因组计划“中国不同民族基因组的保存与多样性分析”和黑龙江省科技攻关项目“东北地区汉族及少数民族资源库的建立与应用研究”。采用EBV转化B淋巴细胞技术建立中国东北地区为主的15个民族及人群的永生细胞库和DNA库（包括1 000株永生细胞系和2 000份DNA），同时与国内外相关研究室合作，建立世界范围内的人类多样性细胞库，并对这些人群的Y－DNA、mtDNA和疾病相关基因MTHFR、ApoE和CCR5等多态性位点的分布特征进行了系统的研究；同时进行了MTHFR基因多样性与冠心病、动脉硬化性脑梗塞、神经管缺陷（NTD）、先兆子痫和银屑病以及ApoE基因多样性与心脑血管疾病相关关系的研究。该项研究，建立了中国人类遗传资源库—哈尔滨库，永久地保存了中国宝贵的人类遗传资源，为进一步开展中国人群遗传特征、遗传学关系以及复杂疾病的关联研究提供取之不尽的研究材料；同时参与建立了国际人类多样性细胞库；通过对Y－DNA、mtDNA多态性分布特征的研究，比较系统地阐述了中国不同人群遗传结构特征、遗传学关系以及人群在现代人类进化中的地位；证实了MTHFR、ApoE、CCR5基因多态性与相关疾病发生的关联。上述研究成果2004年获国家自然科学奖二等奖。
二、生物信息学
哈医大生物信息学系李霞、郭政、饶绍奇、李晶等自1992年起从SNP标记数据和基因表达谱数据的分析着手，以挖掘复杂疾病基因和研究基因功能为主要目标，对复杂疾病相关基因模式识别方法进行了系统研究。该项研究将遗传标记作为导致疾病分型的特征，视基因作图为提取疾病特征标记的模式识别问题，提出了同胞对基因连锁分析的模式识别方法，同时基于20世纪90年代发展的基因芯片表达谱监测技术，将基因上调和下调的表达谱看作是一类新的生物路标，利用DNA信息、表型信息和基因表达谱数据的分析构建了基因型与表型的桥梁。对基因表达谱数据进行系统化、全局化、最优化的基因挖掘，同时将基因表达谱数据与丰富的分子生物学信息资源结合，进行基因功能预测探索基因与基因之间的内在联系，构造基因调控网络，识别与疾病相关的代谢通路。该项目的研究为寻找与疾病相关特征基因，识别对疾病有鉴别力的基因提供了一种强有力的信息学分析手段，使研究人员能够从分子水平探索疾病原因、疾病本质和发病机理，进行疾病预测，而且利用单核酸（SNP）和芯片表达谱数据对疾病及亚型的分型、新亚型的发现和疾病分子诊断提供一个更为可靠的依据，可用于药物（靶）筛选、给药个性化等用途。该项研究成果2005年获黑龙江省自然科学奖二等奖。
1999年，哈医大医用数学教研室郭政、李霞等对遗传学群体与家系资料的分析方法进行了系统的分析比较，在此基础上研制PPAP3.0人类遗传群体与家系资料计算机分析系统，使研究人员经过1～2个小时的学习就能掌握这些程序并用于遗传学分析。所建立的这套人类遗传家系分析系统（PPAP）被评为中国遗传流行病学发展历程中的几个重要事件之一。PPAP包括疾病基因连锁作图分析等70多个分析程序，已推广到中国科学院生物研究所与遗传研究所、中国医学科学院（协和医大）放射病研究所与心血管病研究所、北京大学、复旦大学、浙江大学、南京大学、上海第二医科大学、上海瑞金医院等60余个单位。该成果2000年获得黑龙江省科技进步奖三等奖。
