第三节 肿瘤科
第三节 肿瘤科
1986～1987年，哈尔滨医科大学肿瘤防治研究所（以下简称哈医大肿瘤研究所）巴德年、王文茹、王志华、李殿俊等完成“肿瘤转移模型的建立及LAK抗转移作用”。该项研究通过实验获得淋巴因子活化的杀伤细胞（Lymphokin Activated Killer Cell，LAK细胞），经体内外系列实验取得如下成果：①LAK细胞对肿瘤细胞具有直接杀伤作用；②被动输入LAK细胞抑制了实验性肺转移的形成，延长了荷瘤动物的生存时间；③联合投给白细胞介素（IL－2）增强LAK细胞的抗肿瘤作用；④LAK细胞进入体内后可到达肿瘤部位，有效地减少肿瘤细胞在肺脏的停留时间；⑤多次输入LAK细胞有更好的抗转移作用。该研究成果1987年获国家科技进步奖三等奖。
1990～1998年，哈医大肿瘤研究所张岂凡等对胃癌、直肠癌淋巴转移的临床病理学等肿瘤学难题进行了深入的研究，全面系统的揭示了胃肠癌淋巴结转移规律，并首先阐明了胃淋巴流注的动态规律。对胃肠癌的淋巴结转移规律及其与其他临床病理学因素的关系进行了研究，提出淋巴结转移问题对胃肠癌的治疗与预后具有重要意义，首次提出胃周围淋巴结的主区与副区概念，并以此规律为临床治疗胃肠癌奠定基础。该项成果1999年获黑龙江省科技进步奖二等奖，2003年获中华医学科技进步奖三等奖；对胃癌、直肠癌手术进行规范化研究，提出胃癌选择性根治Ⅲ式手术、Ⅳ式手术，直肠癌扩大根治术，提高病人生存率。在揭示胃肠癌淋巴结转移规律及胃淋巴流注的动态规律的基础上，对胃肠癌手术进行规范化处理，开展了进展期胃癌重点清扫高转移区域的选择性根治Ⅲ式手术，对怀疑腹主动脉周围淋巴结转移者或晚期胃癌进行胃癌扩大手术即胃癌根治Ⅳ式手术，临床进行3 000余例手术，将病人5年生存率从6.9％提高到15.4％。开展直肠癌扩大根治术，进行4 000余例手术，5年生存率达68.5％，10年生存率达47％；以直肠淋巴转移规律为基础，开展功能性直肠癌扩大根治术，提高病人术后生活质量。张岂凡等多年来进行各类腹部外科手术8 000余例，解决了大量长期困扰腹部肿瘤外科手术难题，如胃癌全胃切除术后，采用大口径空肠肠间吻合，避免术后反流性食道炎；对晚期胃癌病人采用包括胰头十二指肠切除术等联合脏器切除术，配合术后综合治疗提高其生存率及生存质量；晚期乳腺癌动脉插管化疗后再手术的问题；为解决肝癌、胰腺癌术后生存率低的状况采用以手术为主的综合治疗及高难度巨大腹膜后肿瘤的手术等。
1991～1995年，哈医大肿瘤研究所王志华、田长富、刘理、徐明旭与日本大阪大学细胞工学中心谷口维绍合作进行了人白细胞介素4（IL－4）的基因克隆并在二种哺乳动物细胞进行了高效表达。应用哺乳动物细胞进行人IL－4持续、高效的表达将避免大肠杆菌表达的诸多缺点，重组的IL－4在结构和功能上更接近天然的IL－4，此方法为在真核细胞进行基因的功能研究和表达调控创造了相应的条件。该研究成果1996年获黑龙江省科技进步奖二等奖。
1995～1997年，哈医大肿瘤研究所王志华等应用IL－12和IL－2联合诱导和培养效应细胞（A－NK），结果提示IL－12同样也能刺激A－NK细胞大量增殖，并能增强它的杀瘤能力。A－NK细胞不但对NK敏感细胞系（K562）有很强的杀伤作用，同时也能杀伤NK非敏感细胞系人肺腺癌Anip973、恶性纤维肉瘤S180、恶性黑色素瘤B16细胞（P＞0.05），说明A－NK细胞被IL－2／IL－12激活后，不但有更强的杀瘤作用，其杀瘤范围也扩大了。联合应用IL－12激活A－NK细胞，可增加A－NK细胞的抗肿瘤、抗转移作用，又可同时降低IL－2的使用剂量，从而减少其毒、副作用。该研究成果1998年获黑龙江省科技进步奖二等奖。
1996～1998年，哈医大一院邓晓琴、韩波、李瑛等对48例上腔静脉综合征（SVCS）病人分别采用单纯放疗、单纯化疗、放疗加化疗三种方法治疗。通过对其疗效的分析，研究最佳的治疗方法。上腔静脉综合征是肿瘤病人最常见的急症之一，对于局部肿瘤大合并淋巴结转移的病人无论单纯应用哪种治疗方法均很难达到肿瘤完全消失的目的，多数学者主张先化疗或化疗与放疗同时进行。通过研究发现，综合治疗的疗效优于单纯放疗或化疗，据此提出对于小细胞肺癌和恶性淋巴瘤病人合并SVCS，先化疗1至2周期，然后放疗至组织量50～70GY，随后行3至4周期化疗；而对于非小细胞肺癌由于其对化疗不敏感，放射治疗是主要治疗手段，此外，内科对症治疗也有一定价值。为SVCS的治疗提供了依据，1998年获黑龙江省卫生厅医疗新技术应用奖二等奖。
脑垂体比邻均为重要组织结构，在设计治疗计划时既要对肿瘤尽可能行最大剂量照射，又要保证脑干、视神经、视交叉、垂体柄等重要结构免受放射损伤，因此，脑垂体瘤的X－刀治疗计划设计是最困难的。1997～1998年，哈医大一院韩波、邓晓琴、李瑛对14例脑垂体瘤患者行 X－刀治疗，并观察了近期疗效。为临床放射外科和放射治疗较早地提供治疗依据。1998年获黑龙江省卫生厅医疗新技术应用奖二等奖。
1998～1999年，哈医大一院韩波、邓晓琴、李瑛等分析了43例 X－刀与全脑放疗治疗脑转移瘤的临床疗效。脑转移瘤的发病率约占颅内肿瘤的 5 ％～20％，随着对恶性肿瘤治疗疗效的提高 ，生存期的延长 ，脑转移瘤的发病率逐渐增加。由于受到正常脑组织放射耐受量的限制 ，仍有 1／ 3～2／ 3 病人可能局部复发或出现新病灶。X－刀由于可大剂量集束照射病灶而周围正常组织剂量陡减的特点弥补了普通放疗的不足，改善了脑转移瘤的治疗效果。1999年获黑龙江省卫生厅医疗新技术应用奖一等奖。
1998～2000年，哈医大二院徐秀玉、叶京英、李晓丹、韩瑞珠、金德均等从分子生物学角度深入研究了癌转移的机制及肿瘤生物学异质性的发生、发展对癌转移、预后的预测，为癌转移提供切实可行的治疗方案。实验证明：nm－23－H1基因突变在喉鳞癌的转移中起一定的作用。一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体的异常，从而导致癌细胞染色体非整倍体的形成，进而促进肿瘤的发展；另一方面它可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动，从而参与浸润转移过程，促进肿瘤的发展。该项研究在DNA水平上进一步证实nm－23－H1基因与喉鳞癌转移的关联及在喉鳞癌中的突变模式。该项成果2001年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
1998～2001年，哈医大肿瘤研究所王志华与日本东京大学医科学研究所分子治疗研究部浅野茂隆和谷宪三朗合作研究了将白细胞介素12和GM－CSF基因转入小鼠的EL－4细胞，尝试用活的转基因细胞进行癌疫苗治疗的可能性。实验结果证实，导入IL－12和GM－CSF基因的EL－4细胞的肿瘤原性下降，免疫原性增强，接种的转基因细胞未经放射或高压处理等方法灭活，而是直接注射活的转基因细胞。结果提示，转导的癌细胞有着较高的表达量，且IL－12和GM－CSF是公认的对肿瘤具有最强作用的细胞因子。为应用活的转基因细胞作为癌疫苗的研究及临床实践奠定了理论及实验基础。该项成果2002年获黑龙江省自然科学奖三等奖。同期，哈医大肿瘤防治研究所王志华、李弘、张春燕研究证明，IL－12基因转导的肿瘤细胞可以诱发机体的免疫反应，导致肿瘤的部分根除；IL－12和B7－1联合可以活化CTL细胞，作为癌疫苗可增强抗肿瘤免疫应答，提高治疗效果。该项成果2002年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
2001～2003年，哈医大一院邓晓琴、韩波、李瑛等研究了调强适形放射治疗不同时间—剂量—分割模式下放射性肺炎发生的程度及对非小细胞肺癌患者给予不同的剂量—分割方式照射，观察其耐受性与急性反应，为临床调强适形放射治疗非小细胞肺癌提供了合理的治疗模式。2004年获黑龙江省卫生厅医疗新技术应用奖一等奖。同期，哈医大一院李瑛、韩波等探索了调强适形放疗最佳的时间—剂量—分割方式；探讨了调强适形放疗鼻咽癌靶体积大小的勾画。从而提高了鼻咽癌患者的长期生存率，避免或减轻了患者的远期并发症，改善了患者的生存质量。2005年获黑龙江省卫生厅医疗新技术应用奖一等奖。
大肠癌有先天耐药并多药耐药。2001～2004年，哈尔滨医科大学第三附属医院（以下简称哈医大三院）董新舒等将野生型p53基因插入腺病毒载体，感染突变型p53高表达的人大肠癌LOVO／5－FU耐药细胞株，从基因、蛋白及细胞生物学三方面检测耐药细胞株各项相关指标的改变，其结果：①人大肠癌细胞株Lovo／5FU存在内在耐药，其机制与多药耐药基因产物P－gp表达增强有关；②p53通过调节mdr1 的转录水平来逆转肿瘤细胞的多药耐药表型；③野生型p53基因功能的恢复能够对抗多药耐药基因mdr1的过度表达，进一步证实了野生型p53基因能够回复细胞生长抑制功能，使其恢复正常细胞凋亡途径，并且能够提高化疗药物对肿瘤细胞的杀灭作用。该成果2005年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
同期，哈医大三院李晓莉等对乳腺癌组织进行了细胞凋亡基因p53、bcl－2、c－myc的联合检测。证实细胞凋亡基因不但参与了乳腺癌的发生发展，而且此3种凋亡基因的联合检测能更准确地判断乳腺癌的预后，准确预测乳腺癌对化疗药物的敏感性，正确指导乳腺癌的治疗，有助于制定个体化的医疗方案，提高治愈率，减少因不当化疗而产生的毒副反应。虽然临床上判定乳腺癌预后的指标很多如肿物大小，淋巴结转移情况ER，PR及C－erb2等，但仍有部分病人不能获得准确的预后判定及合理的个体化治疗。此3种凋亡基因的联合检测在判定预后及预测对化疗药物的敏感性方面填补了国内空白。2005年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
同期，哈医大三院尤庆山等对头颈部晚期喉癌、上颌窦癌、扁桃体癌、甲状腺癌等及手术和放疗后各种复发癌和软组织肉瘤，首次采用三维适形放疗、微波热疗和羟基喜树碱化疗“三联”综合治疗，有效率达100％，3、5年生存率比对照组显著提高，副作用没有增加，优于国外文献报道的效果。从细胞生物学和动物实验也证实了放疗、热疗和羟基喜树碱综合治疗作用和机制。首次发现羟基喜树碱是一种无阈值的药物，即随温度的升高，疗效增加，43℃时可使羟基喜树碱的作用提高4倍；放化热综合应用有明显的协同作用，疗效优于任何2种方法结合；热化结合明显抑制放疗引起的亚致死性损伤的修复；放化热综合所致的肿瘤细胞凋亡率显著增高。国内外常采用顺铂、5－氟尿嘧啶、泰素等与放疗同时应用，而尤庆山等却选用了羟基喜树碱，连续应用10～15天，突破了临床常规用量，并与热疗同时应用，以病人最大耐受作为目标温度，做到了加温个体化。2005年获黑龙江省科技进步奖二等奖。
同期，哈医大三院于雁等对恶性肿瘤的微转移进行早期检测和早期治疗。联合应用分子生物学和免疫组化技术检测胃肠道肿瘤患者的淋巴结的微转移灶，并与常规的组织病理学检查相比较， 观察其对10年以上长期生存率的影响，同时应用于大肠癌的治疗。人参皂甙Rg3具有选择性抑制肿瘤细胞浸润和转移的特殊的药理作用，分组观察服用人参皂甙Rg3对胃肠道肿瘤微转移阳性患者的生存率（5年）的影响，以及对生活质量（QOL）、疾病进展时间（TTP）的影响，为肿瘤患者的个体化治疗提供了一条途径，2005年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
由于非何杰金淋巴瘤（NHL）细胞学的迁移性和不均一性，没有一种病理学分型能准确反映其内在的临床和生物学特征，使本病的治疗及预后判定很困难。同期，哈医大三院张清媛等以DNA含量和染色体异常分析作为基本方法对NHL进行分型，弥补病理分类的不足，帮助判断预后、指导临床治疗。结果表明，NHL异倍体出现率和平均S期细胞比例随组织恶性度增高而增加，肿瘤细胞增殖率高，预后差；核型正常或t（14；18）改变者治疗效果好，多倍体、1号、7号染色体异常者治疗效果差。该项研究从细胞遗传学及分子生物学角度对NHL进行分析，提出了NHL染色体分型标准，比较理想地反映了NHL生物学行为，通过NHL的DNA、S期比例和染色体分析，为临床提供一种预测预后、指导治疗的重要手段。2005年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
同期，哈医大肿瘤研究所王志华、李莹、高君等完成A－NK细胞抗肿瘤应用研究，主要成果：①用苯丙氨酸甲酯（PME）去除单核巨噬细胞而不改变淋巴细胞的表型和细胞毒性，是一种简便、快速制备效应细胞（A－NK）的方法。②研究表明，无血清培养基（ATMV）可替代含血清的完全培养基，二者所得培养物的数目和功能相当。发展无血清培养基用于A－NK细胞的临床生物治疗，既不减少A－NK细胞的数量和活性，又能增加其临床应用的安全性。③研究所用的细胞不论是A－NK，还是靶细胞（各种肿瘤细胞，包括裸鼠体内试验）都源自于人的细胞，这为今后临床应用创造了条件。④研究结果提示，A－NK细胞进入动物或人体内，通过移行聚集在癌肿部位，与肿瘤细胞建立直接接触，从而发挥它的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。A－NK细胞还能顺利地通过血管内皮基底膜，浸润到实体瘤组织内部的能力也强于其他免疫细胞。⑤已治疗各种肿瘤患者4 000余例，收到了较好的近期和远期疗效。2005年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
