第一节 克山病防治
第一节 克山病防治
克山病曾是发生在中国的一种地方性心肌病，分布在全国16个省、自治区近1亿人的病区农村。1952～1980年，哈医大地方病中心克山病防治研究所（以下简称哈医大克山病研究所）于维汉等在全国16个省、自治区的170个克山病病区县，建立家庭病床，开展临床诊断、研究工作，抢救医治6 000多名病人，克山病尸检500余例，做了5 000多只动物实验研究，掌握了克山病的流行病学特点、发病规律、临床表现和病理改变，确定了防治措施，制订了中国统一的克山病诊断标准，解决了克山病的治疗问题。并编著《克山病分型、诊断、治疗》，制订《克山病病区划定标准》和《克山病病理诊断标准》等在全国推广应用，规范了中国克山病防治工作，提出了克山病的营养性生物地球化学病因学说，并以此学说开展克山病防治，使全国克山病病情在20世纪80年代初期得到了有效控制。此后于维汉等又进行了克山病的病因学研究。
1981～1990年，哈医大克山病研究所于维汉、周葆初、曾宪惠、曾绍娟、孟宪忠等完成了锰与克山病发病关系的研究。在国际上率先提出过量锰可促使体内的硒排泄，并首次报告了锰与硒有显著的负相关。该项研究围绕克山病病人及病区现场，以及大量的动物实验，采用生物化学、分析化学、病理学及核医学等研究手段，在国内首先提出锰与克山病发病有密切关系，并在国内外杂志及国际学术会议上发表了20余篇有关论文，其主要研究成果：①在缺硒不能圆满阐明克山病病因的情况下，首次发现克山病区粮食中的锰含量显著高于非病区，而克山病病人血清、血浆、红细胞及头发中锰含量也显著高于正常人，其中红细胞锰约高两倍左右，发锰含量约高3.4倍。②逐步回归分析及主要成分分析表明，锰是判别潜在型克山病病人的主要因子之一。③大量动物实验表明，外源性锰能使大鼠生长明显受到抑制，导致血清及心肌、红细胞锰含量明显升高，最终引起大鼠心肌和血硒含量降低。④同位素实验表明，在慢相排泄期，锰促使尿硒排泄明显升高。⑤锰进入大鼠体内后主要在红细胞内蓄积，当血锰浓度达到2.4mM时，可使血氧饱和度明显降低。⑥在低硒环境下，过量锰可导致大鼠血浆维生素E显著下降，但当蛋白质含量充足时，外源性锰完全在类便中排泡。⑦过量锰对大鼠心肌有损伤作用，作用的主要部位是线粒体，致使心肌线粒体体膜流动性明显降低，心肌琥珀酸脱氢酶和细胞色素化酶少性下降，心肌线粒体明显肿胀和空泡变，在低硒环境下富锰可使心肌损伤加剧，表现为进入细胞内的粒子增多，部分粒子进入线粒体内，线粒体局灶性增多、肿胀、空泡变明显，普遍伴有肌原纤维断裂、肌丝分解。该成果1993年获黑龙江省科技进步奖二等奖。
1984～1986年，哈医大克山病研究所于维汉主持的楚雄克山病综合性科学考察，由7个省、市的10个防治研究单位293名专家参加，地学、农学、医学等多学科协作，采用新思维、新手段在以往克山病研究工作基础上又取得重要成果：①阐明了楚雄克山病流行特点、发病因素及防治对策；②在克山病发病机理研究上取得了重大突破，从细胞分子水平进一步揭示克山病发生发展规律；③克山病诊断和治疗等得到了进一步规范化。于维汉主持编写出版《中华人民共和国地方病与环境图集》，为病因研究提供了科学依据。
1986～1990年，哈医大克山病研究所于维汉、朱莲珍、曾宪惠、周葆初、朴建华等研究了低硒和高锰以及因素组合在致心肌损伤中的作用，阐明锰对硒代谢的影响及与克山病发病的关系。该项研究发现：单纯缺硒或富锰均可引起大鼠心肌损伤，若两者结合，可显著增加心肌坏死检出率，比单纯低硒引起的超微结构改变更甚，在低硒环境下，外源性锰可以在肝、肾、毛等组织中积累，若蛋白质充足时，外源性锰完全在粪便中排泄，过量锰可导致大鼠血浆维生素E显著下降，而维生素E能降低心、肝、血中的脂质过氧化产物，对心肌损伤有明显的保护作用，可推荐为防治克山病的试用药物。以上说明，在低硒环境下，锰与克山病发病有密切关系。该成果1993年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
由于克山病病因尚未彻底阐明，特异性诊断方法缺少，难以做到根本防治。1987～1990年，哈医大克山病研究所夏德义、苏引、杨洪昌、杨孝兴、富德研究了克山病早期诊断方法。研究结果表明，在研究建立的16项方法中，11项可作为克山病的早期诊断方法应用。其中，关于心脏功能的测试，在与有创方法对比观察的基础上提出了可信的无创功能检查指标，不仅解决了克山病的临床心功能的观察，还解决了过去难以解决的无创性估测肺动脉压力、右室功能及MR、RT的正确诊断；已经建立的一整套检测，充实了心血管疾病的临床检查方法，进而提高诊断水平的准确性。克山病潜在型全血中微量元素危险性模式的检测与提出，为克山病诊断开辟了多元素模式的诊断领域，并为病因研究提供可资参照的线索。该成果1993年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
1990～2004年，哈医大克山病研究所王铜、于维汉、夏德义、张治国、康保安等完成了中国克山病监测与防治策略的研究。先后制订了国家标准《克山病诊断标准》（GB17021－1997）和卫生行业标准《克山病监测》（WS／T78－1996）、《克山病治疗原则》（WS／T77－1996），为克山病的诊断、监测与治疗提供了依据。该项研究经过15年努力，获取了大量克山病病情、流病、诊断与治疗等原始数据，研制控制克山病的可行方案；通过每5年一轮的监测，首次系统完整掌握了全国克山病病情，发现了控制该病的重点病区和关键点，为国家调整该病防治策略提供了科学依据；建立中国克山病监测数据库，为该病病情资源和应急机制的建立奠定了基础；提出并建立具有代表性的全国克山病监测系统，对长期系统开展病情监测与研究有重要指导意义；提出的防治克山病各项关键技术，及时有效解决了本病防治中各项技术难题。该成果在中国16个省市区推广应用，取得了良好的效果，2005年获教育部科技进步奖二等奖。
1991～1993年，哈医大克山病研究所李哲泓、于维汉、康保安、吴惠民、张殿清等研究了锌对慢通道的作用及与心肌损伤的关系。研究认为，锌的主要表现为它所参与的酶系统的形成及其功能，作为含锌酶的辅基或作为与酶疏松结合的有效成分，除了作为已知含锌酶成分外，还有其他生理生化作用，以维持膜结构与功能。该研究旨在阐明锌对心肌细胞膜慢通道的作用及其预防心肌损伤的作用机理，首次从细胞分子生物学角度，用细胞内玻璃微电极技术和计算机实时分析的心肌细胞电生理方法、放射免疫同位素示踪法、病理形态学及生物化学多学科的先进技术，同步探讨动态观察心肌损伤的不同阶段及加锌保护时，心肌损伤程度及相应的心肌细胞电位、复极时程、平台期钙离子流、心肌钙合含量及心肌酶活性的变化，通过多学科协同工作，由不同渠道集中探讨了锌对慢通道的作用及锌对心肌保护功能、预防心肌损伤的作用机制。实验结果发现，当心肌损伤时，心肌膜系统出现一系列改变：此时平台期大量钙离子内流，心肌钙含量增加，心肌酶活性增高；而加锌保护后，心肌损伤程度明显减轻，平台期钙离子内流减少，细胞内钙负荷降低，本研究首次在理论上系统地阐明锌可阻断心肌细胞膜慢通道，影响平台期Ca2＋内向电流，降低细胞内钙负荷，防止细胞内钙超载，以揭示锌预防心肌损伤的作用机理；在应用上，凡在临床上由于心肌细胞内Ca2＋超负荷所引起的心肌损伤，适量补锌均可起到预防和治疗心肌损伤的作用，从而为心肌损伤新的防治手段提出实验理论依据，为开发慢通道阻滞剂新药开拓新路。该成果1999年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
1993～1996年，哈医大克山病研究所钟学宽、牛美娟、周令望、张凤民、邹宁研究了用原位核酸杂交法探讨柯萨奇B组病毒与克山病的关系。应用生物学标记CVB3病毒的CDWA探针，通过原位核酸杂交法检测了黑龙江、山东、云南三省病区的急型13例、亚急型29例、慢型50例、潜在型2例、胎儿克山病1例，并以正常人15例，风心病、冠心病、心肌炎扩张型心肌病、尸检心肌蜡块作为对照，进行研究。1993年在国内外首次发表了云南省亚急型克山病20例，患儿尸检心肌组织中18例检出WB病毒的RNA，阳性率高达90％，其他省区各型克山病尸检心肌组织阳性率61.5％～90％。该研究在国内外首次应用分子生物学的方法证明克山病的发生与肠道病毒特别是WB病毒感染高度相关，1997年获黑龙江省科技进步奖三等奖。
1993～2001年，哈医大克山病研究所钟学宽、周令望、高彦辉、迟月明、刘阳等完成低硒小鼠柯萨奇B组病毒重叠感染与心肌损伤关系的研究。用原位核酸杂交法从克山病尸检心肌组织中检出CVB病毒的RNA，并既往从克山病心肌血忆中分离到病毒，从而检出克山病的发生与病毒感染高度相关，而克山病心肌病特点为新旧病灶并存，从而推测克山病的发生。2001年该成果获黑龙江省科技进步奖二等奖。
同期，哈医大克山病研究所郭玲、钟学宽、刘阳、周令望、高彦辉等完成了柯萨奇B3m病毒致低硒低维生素E的心肌损的实验研究。既往研究结果表明，病区人群血忆中及粮食中除硒低外，V－E的含量也低于非病区，硒和V－E都是抗氧化物资，而二者一起可具有互相节约作用，本研究为探讨CVB3的病毒感染低硒、低V－E鼠观察心肌病变特点，复制克山病的模型，即用低硒低V－E含成饲料喂养一周龄的母鼠4周后，与对照组同时分别经腹腔感染CVB3m病毒一周后处死小鼠，用光镜、电镜观察心肌病变特点及机理。WB3m感染低硒低V－E鼠心肌病变特点为大面积多发性灶状坏死融合成片炎性细胞浸润，坏死灶均为心肌实质。低硒低V－E病毒组病变检出率，病变严重程度均重于常硒常V－E病毒组，常硒常V－E病毒组心肌病变为心肌间炎。低硒低V－E病毒组病理特点类似克山病。该成果2003年获黑龙江省自然科学奖二等奖。
